IF=53！河北医科大学杨展等团队取得新进展
来源：iNature 2025-12-10 16:04
该研究揭示了PAT衍生的脂质代谢物驱动的信号级联，该信号级联可重编程ccRCC中的脂质代谢，确定CAPZA1/USP48/SIRT6是代谢性恶性肿瘤的可行治疗靶点。
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的特征是严重的脂质代谢失调，然而肿瘤周围脂肪组织（PAT）衍生的脂质代谢物与肿瘤侵袭性之间的联系机制仍不明确。
2025年12月8日，河北医科大学杨展、中国医科大学陈小楠及石家庄市人民医院Qu Changbao共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为Lysophosphatidylethanolamine 18:1 drives clear cell renal cell carcinoma by stabilizing SIRT6 to reprogram lipid metabolism的研究论文，该研究发现溶血磷脂酰乙醇胺18:1 (LPE18:1)，一种富集于PAT和ccRCC患者动脉血中的脂质代谢物，是肿瘤生长和脂质沉积的关键驱动因素。
通过多组学分析和功能研究，证明了LPE18:1上调F-actin-capping蛋白亚单位α -1 (CAPZA1)，该蛋白通过抑制蛋白酶体降解来募集泛素特异性肽酶48 （USP48）来稳定NAD依赖性蛋白去乙酰化酶sirtuin-6 （SIRT6）。升高的SIRT6在表观遗传上促进乙酰辅酶A乙酰转移酶2 （ACAT2）的表达，将脂质代谢转向游离胆固醇积累——这是ccRCC侵袭性的标志。
临床上，在ccRCC队列中，CAPZA1和SIRT6水平与肿瘤分期晚期和预后不良相关。遗传或药物抑制CAPZA1/SIRT6轴可以逆转LPE18:1诱导的脂质沉积和异种移植模型中的肿瘤进展。值得注意的是，SIRT6抑制剂OSS-128167结合CAPZA1，缺失靶向该轴可显著抑制ccRCC细胞生长。
总之，该研究揭示了PAT衍生的脂质代谢物驱动的信号级联，该信号级联可重编程ccRCC中的脂质代谢，确定CAPZA1/USP48/SIRT6是代谢性恶性肿瘤的可行治疗靶点。
肾细胞癌（RCC），特别是其透明细胞亚型（ccRCC）是一种以代谢严重失调为特征的恶性肿瘤，脂质代谢重编程在其肿瘤发生和发展中起着关键作用。ccRCC占肾癌的70%以上，组织学上由细胞内脂质和糖原积累定义，强调脂质代谢重编程与ccRCC细胞的致癌生长之间的关键相互作用。每年有超过43万例新发肾细胞癌病例，这一疾病的全球负担是巨大的。
最近的研究表明，ccRCC独特的脂质负载表型是由一个复杂的代谢重编程过程驱动的。脂质代谢的改变不仅仅是一个被动的特征；它积极推动肿瘤进展、转移和对抗癌治疗的抵抗，这是晚期疾病的主要挑战。
新出现的证据强调，肾周脂肪组织（PAT）是肿瘤微环境的一个动态组成部分，通过与ccRCC肿瘤的双向串扰，促进了ccRCC的进展。例如，PAT经历热致“褐变”，释放大量乳酸作为“燃料”，为肿瘤生长、侵袭和治疗抵抗提供动力。
另一方面，ccRCC细胞分泌一些积极改造PAT的因子。由ccRCC细胞分泌的甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）作用于PAT，触发一个过程，即白色的能量储存脂肪转化为棕色的能量燃烧脂肪，这反过来又促进了ccRCC的进展。
这表明PAT和ccRCC形成了一种相互加强的伙伴关系——肿瘤引导脂肪改变，而改变的脂肪反过来又提供了肿瘤生长所需的“燃料”。此外，由表观遗传改变驱动的脂质组学失调，如SETD2（一种作为关键肿瘤抑制因子的组蛋白甲基转移酶）的缺乏，加速鞘磷脂的合成和积累，促进ccRCC的发展。
尽管取得了这些进展，但将PAT衍生的脂质代谢物与ccRCC进展联系起来的机制仍然不明确。阐明来自PAT的脂质中间体如何影响肿瘤代谢和侵袭性，对于确定这种顽固性恶性肿瘤的治疗脆弱性至关重要。
小脂质代谢物，包括溶血磷脂，已经成为癌细胞行为的关键调节因子。溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）是磷脂酰乙醇胺的水解产物，通过调节细胞膜动力学和信号级联反应，被越来越多地认为是细胞功能的重要调节剂。
研究表明，LPE通过百日咳毒素敏感G蛋白偶联受体信号通路调控卵巢癌细胞趋化迁移和侵袭。磷脂酶A (PLA)，主要是PLA2亚型，水解膜磷脂产生LPE， LPE结合到膜双分子层，破坏脂质堆积，增加膜流动性，损害TNFR1介导的p38信号，所有这些都创造了促进癌症发生和进展的细胞环境。
文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
脂肪形成的全细胞和质膜脂质组学分析表明，细胞内LPE和其他脂质的变化与脂肪形成分化密切相关。脂蛋白相关磷脂酶A2 （Lp-PLA2）抑制剂darapladib通过减少LPE重塑脂质代谢，从而使癌细胞对铁死亡敏感。
这些研究清楚地表明，LPE在调节脂质代谢和脂肪形成中起着至关重要的作用，并与肿瘤的发生和发展有关。然而，LPE在ccRCC中的作用，特别是其特定的种类和下游效应物，尚不清楚。
肌肉Z线亚单位α - 1 （CAPZA1）封盖肌动蛋白是F-肌动蛋白封盖机制的一个组成部分，调节细胞骨架动力学和细胞运动。除了其结构作用外，CAPZA1还通过与多种激酶和磷酸酶相互作用来调节信号转导。
在癌症中，CAPZA1发挥着上下文依赖的作用：它通过下调Snail1和ZEB1抑制EMT来抑制肝细胞癌（HCC）的转移，而在胃癌中，CAPZA1过表达稳定幽门螺杆菌诱导的致癌细胞毒素相关基因A (CagA)，促进CD44v9阳性癌症干细胞样细胞的形成。
同样，CAPZA1磷酸化也能增强前列腺癌细胞的粘附和迁移。这种跨癌症类型的功能二分法表明，CAPZA1的作用受到组织特异性信号背景和微环境因素的严重影响。
值得注意的是，ccRCC数据集的生物信息学分析表明，CAPZA1过表达不仅是预后不良的指标，而且在临床上与疾病晚期和生存率降低相关，将其定位为潜在的生物标志物。然而，这一观察结果的功能意义以及CAPZA1在ccRCC发病机制中的作用机制基础仍未完全探索。
具体而言，CAPZA1与ccRCC脂质代谢失调特征之间的潜在联系代表了该研究领域的重大知识空白。鉴于代谢和细胞骨架失调可被视为ccRCC的标志，CAPZA1可能影响脂质代谢失调驱动的肿瘤进展或转移潜力。
本研究发现LPE18:1是PAT衍生的代谢物，通过CAPZA1介导的SIRT6稳定促进ccRCC进展，SIRT6稳定促进ACAT2表达以重编程脂质代谢。SIRT6调节多种生物过程，包括DNA修复、炎症和脂质代谢，而ACAT2是促进脂滴形成的关键胆固醇酯化酶，这是ccRCC的标志。
虽然已知SIRT6在某些癌症中作为肿瘤抑制因子起作用，但最近的证据表明，它可以在特定情况下作为肿瘤启动子，例如在肝内胆管癌（iCCA）中，它可以促进谷氨酰胺代谢重编程。
总之，该研究揭示了一种新的信号轴，将SIRT6介导的表观遗传调控与脂质代谢重编程联系起来，为PAT如何驱动ccRCC侵袭性提供了机制见解，并确定了CAPZA1/SIRT6作为ccRCC和其他相关疾病管理的潜在治疗靶点。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02496-1
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